Jack Malone staat aan het hoofd van een speciale afdeling van de FBI, die zich bezighoudt met het opsporen van vermiste personen. Jack en zijn team proberen op delicate wijze de puzzelstukjes van allerlei aanwijzingen in elkaar passen, om zo de personen die op mysterieuze wijze zijn verdwenen te kunnen vinden, dood of levend.

Het team start een onderzoek, wanneer een jonge paramedicus verdwijnt na een incident waarbij een bende was betrokken.