Megamind is de meest briljante slechterik die de wereld ooit gekend heeft, maar ook de minst succesvolle. Door de jaren heen heeft hij geprobeerd Metro City op alle denkbare manieren te veroveren. Iedere poging draaide echter uit op een mislukking dankzij de superheld Metro Man, die door iedereen aanbeden wordt. De media smult van de krachtmetingen tussen de twee aartsvijanden. De mooie verslaggeefster Roxanne en haar hulpje, een sukkelige cameraman, hebben er hun handen vol aan. Als Megamind Roxanne ontvoert schiet Metro Man haar te hulp. Maar dan gebeurt het onvoorstelbare: Megamind weet zijn tegenstander te vloeren en ontdekt dan hoe saai het leven is zonder iemand om tegen te vechten.