De zelfingenomen, controversiële dokter Gregory House en zijn team van artsen lossen de meest ingewikkelde medische problemen op.

Een maffialid moet zijn verhaal doen in de rechtbank en zal daarna in een getuigenbeschermingsprogramma komen. Net voor hij moet voorkomen, stort hij in. Het is de vraag of zijn klachten echt zijn of dat hij ze faket. House en zijn team proberen de man zo snel mogelijk weer op de been te krijgen, zodat hij toch kan getuigen.