De zelfingenomen, controversiële dokter Gregory House en zijn team van artsen lossen de meest ingewikkelde medische problemen op.

Honkbalspeler Hank Wiggen komt in het ziekenhuis met een gebroken arm en andere lichamelijke klachten. Vanwege Hanks drugsverleden denkt House dat hij steroïden gebruikt, maar de honkballer ontkent dit. Wanneer blijkt dat hij een nieuwe nier nodig heeft, biedt zijn vrouw een van haar nieren aan. Daarvoor moet ze wel haar zwangerschap voortijdig afbreken. Hank vindt zijn situatie uitzichtloos en doet een zelfmoordpoging. House en zijn team zetten alles op alles om achter de oorzaak van Hanks klachten te komen en zo zijn leven én carrière te redden.