De zelfingenomen, controversiële dokter Gregory House en zijn team van artsen lossen de meest ingewikkelde medische problemen op.

Een politieagent wordt in het ziekenhuis gebracht met een ernstige schotwond. Opvallend is dat hij aan een stuk door aan het lachen is. Foreman wordt naar het huis van de agent gestuurd om de oorzaak te vinden. Wanneer hij terugkomt in het ziekenhuis vertoont hij dezelfde symptomen als de agent. Foreman wordt langzaam ook ziek en moet toekijken hoe de gezondheid van de agent hard achteruit gaat. Zal House hem op tijd kunnen genezen?