Riggs en Murtaugh hebben in Lethal Weapon grondig de pest aan elkaar. Ze komen alleen niet onder elkaar uit. Het zijn namelijk collega's en bovenbazen in hun vak. Riggs is een keiharde moordmachine, Murtaugh een huisvader die zich voortdurend 'te oud' vindt. Gaandeweg knokt het duo zich een weg door Los Angeles, waar een moderne jungle-oorlog woedt. Riggs neemt als keiharde agent waanzinnige risico's; Murtaugh is een toegewijde rechercheur met een vlekkeloze staat van dienst.