De vijftienjarige Cady Heron is opgegroeid in de Afrikaanse jungle en denkt dat ze overal kan overleven. Daar komt ze heel snel van terug als ze verhuist naar Amerika en daar naar school gaat. Ze wordt opgenomen in het groepje van de populairste meisjes, de Plastics. Maar Cady wordt verliefd op het ex-vriendje van de leidster van het groepje, Regina George. Regina papt het, terwijl ze zegt een goed woordje te doen voor Cady, weer aan met haar ex-vriendje en kust hem. Dan besluit Cady - samen met outlaw Janis en homo Damian - Regina het leven zuur te maken.