Robert Thorn, de rechterhand van de Amerikaanse ambassadeur in Italië, haast zich naar het ziekenhuis: zijn vrouw Katherine staat op bevallen. Maar er treden complicaties op en hun kind overleeft de geboorte niet. In overleg met de priester, en zonder dat Katherine het weet, wordt een andere pasgeboren baby omgedoopt tot hun zoontje Damien. Tot zijn vijfde levensjaar lijkt Damien een normale jongen, maar dan pleegt diens kinderoppas plots zelfmoord. Dit zet een reeks van mysterieuze gebeurtenissen in gang, waardoor Katherine en Robert langzaam maar zeker gaan vermoeden dat er iets mis is met hun zoontje.