Jerry Seinfeld is een succesvolle stand-up comedian. Dit komt vooral omdat de mensen om hem heen een eindeloze bron van inspiratie voor hem zijn. Zijn beste vriend is George, een loser die graag het succes van Jerry zou hebben, maar niet bereid is hier iets voor te doen. Jerry's buurman Kramer stormt vaak zijn appartement binnen om zich met Jerry's zaken te bemoeien. Samen met Jerry's ex Elaine vormen ze een vriendengroep.