Machete Cortez krijgt van de Amerikaanse president de haast onmogelijke opdracht om de psychopathische drugsbaron Marcos Mendez te elimineren. Marcos dreigt een nucleaire raket op Washington af te vuren, als de VS zijn strijd tegen de drugskartels en de corrupte regering in Mexico niet stopt. Machete vecht zich een weg door Mexico en weet Mendez te achterhalen. Maar dan stuit Machete op een tegenstander die nog veel gevaarlijker is: de excentrieke wapenhandelaar Luther Voz. Hij wil een wereldwijde oorlog ontketenen.