Stuart Little wordt gek van zijn overbezorgde moeder en voelt zich eenzaam, omdat zijn grote broer George een nieuw vriendje heeft. De eenzaamheid verdwijnt als Stuart de mysterieuze kanarie Margalo redt, die letterlijk uit de lucht is gevallen. Stuart neemt haar mee naar huis en tot grote frustratie van de poes Snowbell blijft Margalo een tijdje logeren. Als Margalo op een dag spoorloos is verdwenen, trekt het gelegenheidsduo Stuart en Snowbell eropuit om haar te vinden.