Voor de eerste keer worden de bekende Muppets gevolgd tijdens hun dagelijks leven op het werk en in de privésferen. We zien de Muppets voor en achter de schermen van hun eigen nieuwe late night talkshow, genaamd 'Up Late with Miss Piggy'. Vanzelfsprekend is Miss Piggy de ster van de show met Fozzie Bear als haar komische side kick. Hoewel Kermit en Miss Piggy uit elkaar zijn, is Kermit wel uitvoerend producent van het programma en probeert hij alles in goede banen te leiden. Maar dat is moeilijk met een diva als Miss Piggy, performer Gonzo als schrijver en de 'Muppet-chaos' die alle crewleden met zich meebrengen.