Het is 1985, Ronald Reagan is president en AIDS treft de homoseksuele gemeenschap. Prior Walton vertelt zijn geliefde Lou, waar hij al 4 jaar mee samen is, dat hij ziek is. Lou verlaat Prior. Echter, hoe zieker en eenzamer Prior wordt, hoe meer spijt Lou krijgt van zijn beslissing. Tijdens een nacht vol hallucinaties krijgt Prior bezoek van een engel die hem uitnodigt een profeet van de dood te worden. Ergens verderop in Manhattan wordt Joe Pitt, een advocaat die zowel mormoon als republikein is, door de rechtse Roy Cohn gedwongen een baan te nemen bij het ministerie van justitie. Zowel Pitt als Cohn hebben geheimen die ze liever niet prijsgeven, Pitt vanwege schaamte en zijn geloof en Cohn omdat hij zijn macht wil behouden.