Ex-gevechtspiloot Ted Striker heeft een oorlogstrauma opgelopen waardoor hij last heeft van een extreme vliegangst. Zijn ex-vriendin Elaine Dickinson is stewardess. In een poging om haar terug te winnen, stapt hij bij haar in het vliegtuig. Na de warme maaltijd blijkt dat een groot deel van de passagiers, inclusief de cockpitbemanning, een voedselvergiftiging heeft opgelopen. De bemanningsleden zijn niet in staat om het vliegtuig te besturen en alle hoop is gevestigd op de zwaar gestreste Ted.