FBI-agent Malcolm Turner staat bekend om zijn inventiviteit en zijn briljante aanpak in moeilijke dossiers. Op een dag krijgt hij samen met collega John de opdracht de voortvluchtige bankovervaller Lester op te sporen. Ze vermoeden dat hij zijn vriendin Sherry zal gaan opzoeken omdat zij ervan verdacht wordt het geld te bezitten dat hij destijds buit gemaakt heeft. Sherry beseft dat Lester haar zal contacteren en vlucht naar grootmoeder Big Momma. Ondertussen hebben Malcolm en John post gevat in het huis rechtover Big Momma, maar zijn ze tot de vaststelling gekomen dat de zwaarlijvige, oude dame twee weken vakantie plant om een vriendin in nood te helpen. Malcolm besluit undercover te gaan en zich als Big Momma te verkleden ...