De tiener Emily Elizabeth ontmoet een magische dierenbeschermer die haar een kleine, rode puppy geeft, Clifford. Als ze de volgende dag wakker wordt is Clifford drie meter gegroeid en past niet meer in haar kleine appartementje in New York. Haar alleenstaande moeder is de stad uit voor werk, dus Emily, Clifford en haar leuke maar impulsieve oom Casey gaan samen op een spannend avontuur in de grote stad.