Na een desastreuze voedselstorm zijn uitvinder Flint Lockwood en zijn vrienden gedwongen hun stad te verlaten. Flint mag zijn talent nu laten zien bij het bedrijf van zijn grote idool, Chester V. Tot zijn grote schrik ontdekt Flint dat zijn beruchte uitvinding, waarmee water veranderd in eten, nog steeds actief is. De machine maakt nu nieuwe, gevaarlijke wezens, die een combinatie zijn van voedsel en dieren. De wereld komt opnieuw in gevaar en Chester stuurt Flint en zijn vrienden op pad om de strijd met de wilde voedselbeesten aan te gaan.