Het is 1858 en in het zuiden van de VS viert de slavernij hoogtij. Django en zijn vrouw Broomhilda worden van elkaar gescheiden en verkocht aan verschillende eigenaren. Tijdens een slaventransport ontmoet Django dr. King Schultz, die op zoek is naar de gebroeders Brittle. Als Schultz hoort dat Django de mannen kent, bevrijdt hij hem. Samen schakelen ze de gebroeders Brittle uit om vervolgens op zoek te gaan naar Broomhilda. Zij blijkt door haar sadistische eigenaar gebruikt te worden als seksslavin. Schultz en Django bedenken een plan om haar te bevrijden.