Dierenarts John Dolittle heeft alles wat een man kan verlangen: een bijzonder succesvolle carrière, een knappe vrouw en twee schattige dochters. Bovendien staat hij op het punt een belangrijke zakelijke deal te sluiten. Maar in één klap verandert Johns leven volledig wanneer zijn sluimerende gave om met dieren te praten plots de kop opsteekt. Dolittle heeft door enkele vervelende ervaringen in zijn kindertijd dit talent verdrongen, maar de dieren zijn niet van plan zich nog langer te laten negeren. Ze zijn immers in de wolken met hun nieuwe wonderdokter en Johns praktijk en huis worden algauw overspoeld door de viervoeters. Zijn gezin en vroegere collega's zijn er van overtuigd dat Dolittle gek geworden is en vragen zich vertwijfeld af hoe ze dit probleem moeten aanpakken.