FBI-agent Joe Pistone gaat undercover om de maffia te kunnen infiltreren. Hij neemt hij de identiteit aan van gangster en juwelendief Donnie Brasco aan en weet het vertrouwen te winnen van Lefty Rugiero, een huurmoordenaar op leeftijd. Als Lefty's beschermeling dringt Donnie steeds verder binnen in de maffia. Door zijn vriendschap met en loyaliteit aan Lefty krijgt Donnie het aldoor moeilijker. Hij realiseert zich dat de scheidslijn tussen zijn leven als FBI-agent en crimineel aan het vervagen is. Het knaagt aan hem dat door zijn toedoen Lefty bijna zeker de doodstraf zal krijgen. Heen en weer geslingerd tussen zijn familie, de FBI en zijn onvoorziene, hechte vriendschap met Lefty, wordt Donnies loyaliteit tot het uiterste op de proef gesteld. Gebaseerd op een waargebeurd verhaal.