Nu ze een rechercheur in dienst is net zoals haar beruchte broer, neemt Enola Holmes haar eerste officiële zaak aan om een ​​vermist meisje te vinden. Tegelijkertijd vind er een gevaarlijke samenzwering plaats wat een mysterie doet ontstaan. Daardoor heeft ze alle hulp nodig van haar vrienden - en Sherlock zelf - om het mysterie te ontrafelen.