Hoewel zijn muzikale carrière maar niet van de grond lijkt te komen voelt Peter Bretter zich de koning te rijk: zijn vriendin is immers niemand minder dan de sexy actrice Sarah Marshall. Aan zijn geluk komt echter abrupt een einde wanneer Sarah hem dumpt voor iemand anders. Na de breuk is Peter een wrak. Hij laat zich helemaal gaan, totdat zijn stiefbroer Brian hem aanspoort om op vakantie te gaan. Peter reist naar Hawaï om Sarah te vergeten maar dat plan draait anders uit. Sarah is er immers ook, samen met haar nieuwe vriend Aldous Snow, een Britse rockmuzikant. Peter staat opnieuw op instorten totdat Rachel - een bevallige receptioniste - hem uit de nood helpt. Ze troost hem en zorgt voor afleiding, waardoor Sarah begint in te zien wat ze kwijt is geraakt.