De familie Spengler keert terug naar waar het allemaal begon, de iconische brandweerkazerne van New York City, om samen te werken met de originele Ghostbusters, die een uiterst geheim onderzoekslaboratorium hebben ontwikkeld om hun werk naar een hoger niveau te tillen. Maar wanneer de ontdekking van een oud artefact een kwade kracht ontketent, moeten nieuwe en oude Ghostbusters hun krachten bundelen om hun huis te beschermen en de wereld te redden van een tweede ijstijd.