De Ghostbusters hebben de afgelopen jaren te maken gehad met diverse rechtszaken, waardoor hun onderneming failliet is gegaan. Raymond, Winston, Peter en Egon houden zich bezig met andere werkzaamheden. Dana heeft inmiddels een acht maanden oude zoon, genaamd Oscar. Op een dag rolt de kinderwagen met Oscar erin op mysterieuze wijze de straat op. Dana vermoedt dat er bovennatuurlijke krachten in het spel zijn en waarschuwt de Ghostbusters. Zij ontdekken een rivier van slijm in een verlaten metrotunnel onder de stad. Reden genoeg om aan te nemen dat er iets bovennatuurlijks gaande is. Al snel duiken overal in de stad geesten op en ligt het lot van New York City en haar inwoners opnieuw in handen van de Ghostbusters.