Green Book speelt zich af in 1962 in Amerika en vertelt het waargebeurde verhaal van Tony Lip, een Italiaans-Amerikaanse uitsmijter in de arbeidersklasse die een baan aanneemt als chauffeur voor Dr. Don Shirley, een hoog opgeleide Afro-Amerikaanse klassieke pianist. Het duo begint aan een twee maanden durende tour langs concertlocaties in de zuidelijke, racistische staten. Onderweg ontstaat er een unieke vriendschap tussen Tony en Dr. Shirley.