Flint is niet langer een mislukte wetenschapper, maar sluit zich aan bij het prestigieuze bedrijf The Live Corp Company waar hij de kans krijgt om de wereld te verbeteren. Hier ontmoet hij zijn idool Chester V die Flint voorstelt aan zijn beste uitvinding ooit, Barb, een orang oetan met een mensenbrein die dol is op lipstick. Flint komt erachter dat zijn meest beruchte machine nog steeds actief is en nu wilde voedseldieren maakt zoals Flamango's, Muskiettoast en Vispansees. Samen met zijn vrienden gaat Flint op een heerlijk gevaarlijke missie om de wereld te redden.