Op een dag hoort de olifant Horton uit een stofdeeltje een stemmetje dat om hulp roept. Hoewel hij in eerste instantie niemand kan zien, besluit hij te helpen. Het stofbolletje blijkt een piepkleine planeet te zijn waarop de bewoners van Whoville wonen. Ondanks de weerstand van de andere dieren, is Horton vastbesloten om de Who's en hun planeet te beschermen. Hij is namelijk van mening dat ook kleine wezens belangrijk zijn.