Robert Neville is een briljante wetenschapper, maar zelfs hij kon het verschrikkelijke virus niet bestrijden dat de mensheid zou uitroeien. Neville blijkt echter immuun te zijn en is de laatste overlevende van New York City en wellicht zelfs van de hele wereld. Drie jaar lang blijft Neville dagelijks radioberichten uitzenden en koestert hij de hoop andere overlevenden te vinden. Maar toch is hij niet alleen, want gemuteerde slachtoffers van de plaag liggen op de loer in de schaduwen en wachten totdat hij een fatale fout maakt. Neville heeft nog maar één missie: een geneesmiddel voor het virus vinden door zijn eigen bloed te gebruiken. Maar hij weet dat hij niet veel tijd meer heeft.