Het nieuwste avontuur van Indiana Jones begint in 1957, als de Koude Oorlog kouder is dan ooit. Indy en zijn sidekick Mac zijn op een afgelegen vliegveldje ontsnapt aan een stel nietsontziende Sovjet-agenten. Terug op de universiteit ontdekt professor Jones dat hij van de wal in de sloot is beland. Zijn goede vriend en directeur Stanfort vertelt hem dat zijn activiteiten argwaan hebben gewekt en dat er van hogerhand druk wordt uitgeoefend om Indy te ontslaan. Terwijl hij de stad verlaat, komt Indiana de eigenzinnige jonge Mutt tegen. Mutt blijkt iets tegen hem te hebben, maar doet wel een voorstel: Als hij Mutt helpt met een persoonlijke kwestie, kan Mutt hem helpen met een spectaculaire archeologische vondst: De Kristallen Schedel van Akator.