In 1912 zit een jonge Indiana Jones een bende achterna die een kostbaar kruis heeft gestolen. Wanneer het hem uiteindelijk gelukt is het juweel te bemachtigen en aan historicus Brody te overhandigen, kan hij zijn baan als leraar weer oppakken. Op een dag wordt hij na schooltijd opgepikt en meegenomen naar de rijke Donovan. Deze bezit een steen waarop een soort beschrijving staat die naar de Heilige Graal moet leiden. In het bezit van de notities van zijn vader, reist Jones naar Venetië. Met de hulp van dokter Elsa Schneider vindt hij de ontbrekende schakel voor de locatie van de Heilige Graal. Eindelijk kan hij samen met zijn vader naar Afrika vertrekken, maar hij is natuurlijk niet de enige die de waardevolle Heilige Graal op de kop wil tikken.