De jonge Amerikaanse Sophie geniet van een vakantie in het Italiaanse Verona, de stad van Romeo en Julia. Hier stuit ze toevallig op een vijftig jaar oude onbeantwoorde liefdesbrief. Ze gaat op zoek naar de geliefden uit de brief en komt zo in contact met de Engelse Claire, die ruim vijftig jaar geleden gescheiden werd van haar grote liefde Lorenzo. Claire besluit samen met haar kleinzoon Charlie naar Verona te vliegen om met de hulp van Sophie haar oude geliefde Lorenzo te zoeken. De zoektocht heeft niet alleen grote gevolgen voor Claire. Het dwingt ook Sophie en Charlie met andere ogen naar hun eigen leven te kijken.