De pasgetrouwde John en Jenny Grogan adopteren Marley, een schattige Labrador-pup van amper zes kilo. In een oogwenk groeit de hond echter uit tot een kolos van 50 kilo vol ongeremde energie. Marley tovert het huis van de Grogans om tot rampgebied. Hij zakt voor de gehoorzaamheidstraining, hapt stukken uit de bank, gooit vuilnisbakken omver, drinkt uit de WC en jaagt de postbode de stuipen op het lijf. In alle chaos en ongein die Marley in de jaren die volgen veroorzaakt, kijkt hij toe hoe de Grogans hun pieken en dalen beleven, van baan en huis veranderen en de uitdagingen van gezinsuitbreiding het hoofd bieden. Gaandeweg beseffen John en Jenny dat 'de vreselijkste hond ter wereld' het beste uit hen naar boven haalt.