De eigenzinnige rechercheur Max Payne is na drie jaar tevergeefs zoeken nog steeds vastbesloten wraak te nemen op de moordenaar van zijn vrouw en kind. Max volgt iedere aanwijzing die op zijn pad komt, wat hem uiteindelijk op het spoor brengt van een zeer verslavende, hallucinerende drug. Tijdens zijn onderzoek in de duistere onderwereld is Max als eerste ter plaatse bij een dodelijk slachtoffer van deze drug. Daardoor wordt hij door de nabestaanden van het slachtoffer als dader bestempeld, wat hem nog meer vijanden oplevert en zijn missie nog ingewikkelder maakt.