Cady Heron is nieuw op school en wordt toegelaten tot de top van de sociale voedselketen: het elitegroepje van populaire meiden dat 'The Plastics' wordt genoemd en dat wordt aangevoerd door queen bee Regina George en haar volgelingen Gretchen en Karen. Maar dan maakt Cady een grote fout en valt voor Regina’s ex-vriendje Aaron Samuels, waarna Regina zich tegen haar keert. Cady probeert het toproofdier van de groep ten val te brengen met hulp van haar vrienden, buitenbeentjes Janis en Damian. Daarbij moet ze proberen dicht bij zichzelf te blijven en zich staande te houden in de levensgevaarlijke jungle van de middelbare school.