De superschurk Megamind verslaat eindelijk zijn grootste vijand: superheld Metro Man. Maar wat is een superschurk als er geen superheld meer is? Megamind is nu de machtigste man van de stad en verveelt zich kapot. Hij heeft geen doel meer in zijn leven en creëert een nieuwe superheld: Titan. Maar Titan heeft helemaal geen zin om de held uit te hangen. Hij is intens kwaadaardig en laat een spoor van vernieling achter. Megamind besluit de stad te redden en gaat de strijd aan met Titan. Ongewild ontpopt hij zich tot een heuse superheld.