Leonard Shelby liep hoofdletsel op toen hij de moord op zijn vrouw wilde verhinderen. Zijn hersenen zijn beschadigd, waardoor hij aan geheugenverlies lijdt. Hij kan zich nog wel alle details herinneren van net voor het 'ongeval', maar hij kan geen nieuwe gebeurtenissen meer opslaan. Met behulp van kaartjes, post-its, polaroid-foto's en tatoeages tracht hij zijn leven te organiseren. Omdat de politie weinig geloof hecht aan Leonards verhaal, gaat hij zelf op zoek naar de man die zijn vrouw verkracht en vermoord heeft.