Elk kind weet dat op het moment dat hun ouders de slaapkamerdeur dichtdoen, nadat ze zijn ingestopt, dat er monsters te voorschijn komen om ze de stuipen op het lijf te jagen. Wat al deze kinderen echter niet weten is, dat de monsters dit doen om brood op de plank te krijgen. Monster Inc. is de grootste werkgever voor monsters. De twee monsters Sully en Mike horen bij de elite van kinderverschrikkers. Omdat kinderen ook de grootste bedreiging vormen voor monsters mag er ook absoluut geen kind de monsterwereld betreden. Alles gaat dan ook goed mis als Sully per ongeluk een meisje de monsterwereld binnenlaat.