De Texaan Llewelyn Moss stuit tijdens het jagen op een aantal lijken en een koffer met daarin twee miljoen dollar. Het lijkt het resultaat te zijn van een mislukte drugsdeal. Moss besluit zijn vondst niet aan de politie te melden, maar de koffer met geld mee te nemen. Vanaf dat moment wordt hij achternagezeten door de psychopathische huurmoordenaar Anton Chigurh, die alles en iedereen uit de weg ruimt tijdens zijn missie om de koffer met de twee miljoen te vinden. Intussen probeert de laconieke sheriff Ed Tom een overzicht van de ontstane chaos te krijgen, wat hem veel moeite kost door de omvang van de gepleegde misdaden.