Mississipi, jaren '30. Drie gevangenen slagen erin te ontsnappen uit hun cel. Ze willen hun buit van een bankoverval ophalen. Het geld ligt verstopt in het huis van Everett Ulysses McGill. Dat huis zal niet lang meer bestaan, omdat een nieuwe dam de streek weldra onder water zal zetten. De drie moeten zich dan ook haasten. Maar onderweg komen ze van het ene probleem in het andere terecht en ontmoeten ze de meest vreemde personages, zoals de overvaller George "Babyface" Nelson, een campagne voerende gouverneur, een bende van de KKK en een blinde profeet.