De luie, wietrokende Dale is getuige van een moord die door een corrupte politieagent en een gevaarlijke drugsbaas wordt gepleegd. Hij raakt volledig in paniek en hij laat van schrik zijn joint vallen. Deze joint bevat de zeldzame Pineapple Expresswiet, waardoor de agent en de drugsbaas zowel Dale als zijn dealer Saul meteen op het spoor zijn. De twee mannen vluchten voor hun leven, terwijl hun belagers proberen te bedenken hoe ze de twee zo snel mogelijk uit de weg kunnen ruimen.