Kameleon Rango leeft als huisdier in een beschermde omgeving, maar komt door toeval in een verlaten woestijn terecht. Hij was zijn oude leventje eigenlijk wel zat, maar deze verandering is wel erg heftig. Rango belandt uiteindelijk in het wildweststadje Dirt, waar hij zich voordoet als een onverschrokken pistoolheld. Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen en het is aan Rango om de bewoners van de naderende ondergang te redden.