Tobin Frost is een overgelopen CIA-agent die onherstelbare schade heeft toegebracht aan de Verenigde Staten door staatsgeheimen te verkopen. Na jarenlang te zijn opgejaagd, meldt hij zich in Zuid-Afrika en wordt hij tijdelijk ondergebracht in de lokale CIA-schuilplaats, ofwel Safe House, waar de onervaren agent Matt Weston de leiding heeft. De manipulatieve Frost is nauwelijks binnen of het Safe House wordt aangevallen. Op het nippertje weet Weston samen met Frost te ontsnappen. Terwijl ze worden achtervolgd door meedogenloze huurmoordenaars, probeert Weston te achterhalen wie er achter dit complot zit.