FBI-agent Neville Flynn begeleidt een getuige die van Honolulu naar Los Angeles. Een huurmoordenaar die is ingehuurd om de getuige te vermoorden, heeft een lading van honderden gifslangen in het vliegtuig losgelaten in de hoop dat door de ontstane paniek het vliegtuig neerstort. Flynn moet ervoor zorgen dat zoveel mogelijk passagiers de vlucht overleven en dat de getuige niet wordt gebeten.