De stuntelige scholier Peter Parker wordt tijdens een excursie naar een laboratorium gebeten door een genetisch gemanipuleerde spin. De volgende ochtend blijkt Peter over extra krachten en supersnelle reflexen te beschikken. Wanneer zijn oom Ben op een avond om het leven komt bij een overval, gebruikt Peter met succes zijn krachten om de dader te vinden. Peter besluit zijn krachten te gebruiken om de misdaad te bestrijden. Hij maakt zijn eigen superheldenpak en draagt de naam Spider-Man. Op hetzelfde moment wordt zakenman Norman Osborn, vader van Peters beste vriend Harry, tijdens een test blootgesteld aan een zenuwgas waardoor zijn persoonlijkheid rigoureus verandert. Hierdoor wordt Norman de supersterke en gestoorde Green Goblin. Spider-Mans aartsvijand. Aan Peter de taak om de Green Goblin te stoppen.