Peter Parker heeft eindelijk de balans kunnen vinden tussen zijn privéleven en zijn leven als superheld Spider-Man. Er liggen echter nieuwe gevaren op de loer. Zijn oude vriend, Harry Osborn, wil als New Goblin namelijk wraak nemen op Spider-Man vanwege de dood van zijn vader. Daarnaast zal Peter de strijd aan moeten gaan met zijn vijand The Sandman. Dat is nog niet alles, want Spider-Mans nieuwe zwarte pak zorgt niet alleen voor extra krachten, maar het maakt hem ook meer gewelddadig en kwaadaardig. Peter heeft nu niet alleen de taak om het kwaad van buitenaf bestrijden, maar ook het kwaad dat in hemzelf zit.