Terwijl de orkaan Katrina op New Orleans afstormt, ligt de bejaarde Daisy op haar sterfbed. Ze vraagt haar dochter om voor te lezen uit een oud dagboek. Het dagboek vertelt het bijzondere verhaal van Benjamin Button. Benjamin werd geboren rond zijn tachtigste levensjaar. In plaats van ouder, wordt Benjamin steeds jonger. We volgen zijn levensreis, die start in New Orleans, rond het einde van de Eerste Wereldoorlog in 1918, een reis die een groot gedeelte van de twintigste eeuw bestrijkt en allesbehalve gewoon verloopt. Het verhaal van Benjamin Button, over de mensen en de plaatsen die hij tegenkomt, de liefdes die hij verliest en vindt, het plezier van het leven en het verdriet van de dood: een verhaal dat alle tijdsgrenzen overschrijdt.