De New Yorkse Andrea Sachs is een net afgestudeerde journaliste die een kans ruikt wanneer ze op gesprek mag komen bij het ultrahippe modemagazine 'Runway'. Het schrijven van diepgravende interviews en spraakmakende artikelen zit er voorlopig nog niet in, want de studentikoze Andrea krijgt een baantje aangeboden als assistente van hoofdredactrice Miranda Priestly. Haar nieuwe baas is niets en niemand ontziend en wordt volledig in beslag genomen door zichzelf. Andrea heeft het niet makkelijk met deze veeleisende Miranda en ze is daarnaast het mikpunt van spot binnen het bedrijf, want gevoel voor stijl en fashion heeft ze niet. Ze doet haar uiterste best om te voldoen aan de steeds gekker wordende eisen van Miranda en laveert daarbij tussen haar ambitie en haar privéleven. Als ze mee moet naar de modestad Parijs komt Andrea voor de moeilijkste keuze van haar leven te staan.