Bij opgravingen in Noord-Irak vindt priester-archeoloog Merrin een duivelsbeeldje. Net op hetzelfde moment wordt in Georgetown actrice Chris McNeil opgeschrikt door vreemde geluiden in de kamer van haar twaalfjarig dochtertje Regan. Het meisje ligt te schokken op het bed en kan de spasmen niet onder controle houden. Wat mankeert haar? Regan gaat zich steeds vreemder gedragen en de dokters staan voor een raadsel. Er lijken bovennatuurlijke krachten in het spel te zijn. Ten einde raad richt haar moeder zich tot de jonge pastoor Damien Karras, die het vermoeden heeft dat Regan bezeten is door de duivel.