De bijdehante dief Nathan Drake wordt gerekruteerd door ervaren schattenjager Victor ‘Sully' Sullivan om een fortuin te vinden dat 500 jaar geleden is verloren door Ferdinand Magellaan. Het wordt een wereldwijde, spannende race om de prijs te bereiken vóór de meedogenloze Moncada, die gelooft dat hij en zijn familie de rechtmatige eigenaars zijn. Als Nate en Sully de aanwijzingen kunnen ontcijferen en een van de oudste mysteries ter wereld kunnen oplossen, kunnen ze niet alleen vijf miljard dollar aan schat vinden, maar misschien ook Nate's lang verloren broer.