Derek Zoolander is tot driemaal toe verkozen tot model van het jaar, maar wanneer nieuwkomer Hansel er met de titel vandoor gaat, staat Zoolanders wereld op z'n kop. Zijn vrienden laten hem vallen, zijn vader is teleurgesteld in hem en hij heeft het gevoel dat hij geen carrière als model meer heeft. Zoolander denkt zijn leven weer op de rails te krijgen wanneer mode-expert Mugato hem een baan aanbiedt. Al gauw komt Zoolander erachter dat hij gehersenspoeld wordt om een moord uit te voeren. Hij zet alles op alles om het verschrikkelijke incident te voorkomen.